CCMTV肿瘤频道

       编者按：2021年ASCO年会于美国东部时间6月4日至8日举行。南京金陵医院秦叔逵教授团队的一项题为“A randomized, double-blinded, phase III study of icaritinversushuachashu as the first-line therapy in biomarker-enriched HBV-relatedadvanced hepatocellular carcinoma with poor conditions: Interimanalysis result.”研究入选PosterSession，CCMTV临床频道特邀秦叔逵教授为我们进行解读。

       CCMTV：请您谈谈目前针对晚期肝细胞癌的免疫治疗方案有哪些？晚期肝细胞癌的治疗难点体现在什么地方？

       秦叔逵教授：本月初，今年的美国临床肿瘤学会刚刚落下帷幕，其中我国自主研发的小分子免疫调节创新药阿可拉定对比华蟾素一线治疗晚期肝细胞癌患者的Ⅲ期临床试验中期分析结果成功入选2021年ASCO年会口头报告，我们非常荣幸在线上进行了相关研究的汇报。

       首先，近年来针对晚期肝细胞癌的治疗手段有了较明显的进步，尤其是一系列免疫检查点抑制剂陆续获批上市，包括PD-1/PD-L1单克隆抗体和CTL-4单克隆抗体、帕博利珠单抗二线治疗晚期肝癌、纳武单抗联合伊匹单抗二线治疗晚期肝细胞癌、在中国获批的一线治疗方案“A＋T”，即阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗肝癌，同时还有卡瑞利珠单抗单药作为二线治疗。实际上无论是在一线治疗还是在二线治疗，已经有多项的研究获得了成功或正在紧锣密鼓地进行当中。例如国产PD-1信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物达攸同（“双达方案”）一线治疗晚期肝癌的研究方案获得成功，并递交了上市申请，除此之外还有卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾方案”）治疗晚期肺癌的Ⅱ期临床研究结果显示阳性，Ⅲ期国际多中心临床试验也已经完成入组正在随访当中。

       所以免疫检查点抑制剂是免疫治疗中最活跃的一个领域，无论是单药或联合治疗均在肝癌的一、二线治疗中展示了可喜的进步。另外像溶瘤病毒、肿瘤疫苗、双抗以及GPC3-CAR-T细胞治疗等有关研究也都在紧锣密鼓地进行，说明在治疗肝癌尤其是晚期肝细胞癌中，免疫治疗方案层出不穷，值得我们予以高度重视。 

       其次，晚期肝细胞癌的治疗难点主要体现在虽然现代医疗已经走向精准医学或个体化诊疗时代，但肝癌的精准诊疗与肺癌乳腺癌相比仍然非常薄弱，肺癌和乳腺癌的组学研究和分子分型都很明确，而迄今为止肝癌仍然没有找到公认的分子分型和驱动基因，组学研究很不充分，临床上的诊疗存在相当多的盲目性。

       另一方面，肝癌患者往往伴有基础肝病，包括病毒性肝炎、肝硬化、肝功能异常和一系列并发症等，因此在诊疗和研究过程中，必须注重控制基础肝病，全面统筹安排，防止顾此失彼，这一点与其他肿瘤是大不相同的。

      第三，肝癌起病隐匿，在明确诊断时多数已经处于中晚期，仅仅少数患者能够接受手术治疗。即使能够行手术或局部治疗，可能还会复发或转移，因此患者的长期生存率较低。例如乳腺癌的5年生存率可以高达90%以上，而在中国肝癌的5年生存率总体只有12.1%，其中晚期肝癌的5年生存率不到5%，因此，在今天肝癌的治疗仍然存有严峻的挑战和难点，需要我们加倍努力。

       CCMTV：您作为这项研究的主要研究者之一，请问您是如何设计此项实验的？能否为我们解读一下研究的最新数据。

       秦叔逵教授：首先非常感谢孙燕院士的信任和邀请我在Ⅱ期试验以后加入这项研究。这项研究的设计也是在孙燕院士精心指导下，大家共同完成的。这项试验药物来源于传统中药淫羊藿，其作用机制与特点与化疗和靶向治疗明显不同，因此在设计试验时必须考虑药物特点和中国国情。

       在临床诊疗时有一部分病人由于体质或其他诸多原因并不适合，或者自己不愿意采取已有的治疗手段，特别是化疗、靶向治疗等。那么针对此类患者，阿可拉定******的优点是在抗肝癌的同时，能够确保安全性，因为它是源于传统的具有补益作用的中草药，副作用较少。在研究过程中，我们发现该药对于免疫功能、对于多个信号通路有优良的调节作用，包括与炎症和免疫相关的信号通路都具有很好的调控作用。因此在设计过程中特意设计复合生物标志物来筛选富集人群。

       需要指出的是，在整个试验过程中得到了国家药监局、药审中心的帮助和指导，所以要特别感谢孙燕院士，感谢药监局药审中心（包括中药部、临床化药部和统计部）老师的意见和建议，这项研究的顺利开展是集体智慧的结晶。

        CCMTV：在这项研究中，阿可拉定与华蟾素相比在治疗HBV相关性晚期肝细胞癌的优势体现在哪些地方？对临床治疗其他类型的晚期肝细胞癌有什么指导意义？

        秦叔逵教授：这项阿可拉定对比华蟾素一线治疗晚期肝细胞癌的全国多中心、随机、双盲、双模拟的Ⅲ期临床中期研究结果能入选2021年ASCO年会口头报告，表示顶级国际会议和全球学术界对这项研究的重视和关注。

       有效研究数据截至2020年11月2日显示，在复合生物标志物富集人群中，发现阿可拉定治疗组的中位生存期（mOS）显著优于华蟾素治疗对照组，分别是13.5个月比6.8个月，说明阿可拉定的确能够明显降低晚期肝癌患者的死亡风险，达到57%，具有显著的生存优势，这是非常难能可贵的。另一方面，阿可拉定的优势还体现在安全数据较好，药物相关3级及以上不良反应发生率仅有15%，这与过去Ⅰ、Ⅱ期临床实验安全数据均一致，即阿可拉定具有良好的安全性。

       基于此，申办方已经向国家药监局提交了提前上市的申请，已被接收，且纳入优先审批之中。我想这类研究是很有科学意义和实用价值的，不仅为肝癌治疗可能发现观察到一个好药，还对我们从传统中医药中挖掘一些具有有效性、安全性的药物具有重要的借鉴。未来我们不仅要学习国外，在靶向治疗、系统化疗或免疫检查点抑制剂方面去寻找新的药物，同时，要在天然传统中药尤其是植物药物中去探索发现一些创新药物。

       CCMTV：阿可拉定不仅作为中国自主研发的小分子免疫创新原药亮相ASCO，其主要成分淫羊藿苷元还来源于中国传统中药小檗科植物淫羊藿，中国创新药在世界舞台上的频繁出现让您对本土创新药有哪些进一步的期许？

       秦叔逵教授：我国肝癌具有高度的异质性，特别是在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现分析、治疗策略和方法，均与欧美国家着有显著的不同。所以，我们不能生搬硬套国外的经验，而是要积极地学习国际先进经验的同时，结合国情和我国患者的特点，走出一条适合我国肝癌病人的诊治和研究之路。

       中国创新药尤其是在治疗肝癌方面已经取得了一些成功，阿可拉定就是来自传统中药淫羊藿的提取物。除此之外，还有泽澋生物制药的多纳非尼、恒瑞制药的阿帕替尼，含奥沙利铂系统化疗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗以及替雷利珠单抗等等，均在肝癌的治疗有不俗的表现。这些药物的研究都是针对我国国情、患者特点做的临床研究，能够走向世界学术舞台，应是大家共同努力的结果。未来我们要继续发扬光大已经获得的成绩和特色，同时也要积极的深入研究，特别是加强基础研究和转化研究；另一方面，还要结合肝癌的特殊情况，在治疗过程中注意监控和治疗基础肝病。 

       祖国中医药学博大精深，源远流长，多年来积累了丰富的诊疗经验，传统中药中也有许多成份具有抗肿瘤作用。因此，我们对于本土创新药物、对于民族创新企业、对于国内临床专家学者的创新意识和水平都高度赞赏，期待着团结协作、共同努力，能够为“健康中国2030”、为世界攻克肝癌做出更多的贡献。